突觸群體的計算特性決定了樹突分枝的功能特異性🔤，但突觸群體的結構與功能高度差異化，它們如何有序分布在樹突分枝上👱🏻？是否存在某種組織原則來決定這些突觸的空間分布和功能狀態，並且既能規範它們的穩態分布，同時又使它們能夠適應信息處理過程中的復雜動態變化？一直以來，這些都是神經科學領域亟待解決的難題。
4月22日，一項發表在Nature Communications雜誌上的最新成果👩❤️👨。(點擊文末“閱讀原文”閱讀論文）為這些問題提供了解決思路，並找到了一種可能的答案。
球速体育（籌）生命健康學院助理教授周航研究團隊與合作者通過大量實驗研究，首次明確揭示了大腦海馬區神經元樹突分枝上突觸群體結構與功能的組織原則👩🏼🚀，提出了用來精確描述突觸群體沿樹突分枝的時空分布模式的新概念——“突觸構象”👫🏼，證明了突觸構象是樹突分枝的計算功能特異性的決定因素和新型生物標誌物，發現了一種調控突觸構象的關鍵內源性因子及其背後的分子通路，並通過調控該通路預防了老齡化導致的動物學習與記憶能力衰退。
該研究對於理解學習與記憶的生物學本質研發抵抗大腦衰老及神經退行性疾病的新型藥物與治療方法具有重要的基礎科學和轉化意義。
研究團隊首先在單突觸水平上對大腦海馬區椎體神經元樹突分枝上的突觸進行了系統研究👨💼，綜合運用單突觸囊泡功能成像👩❤️💋👩🪸、單突觸鈣成像、基於序列掃描電鏡的突觸三維重構、動物行為學等方法，揭示了神經元樹突分枝上突觸群體的組織原則🧝🏻♂️，即單位面積樹突分枝上的突觸傳遞總強度在基礎狀態下總是相對恒定的💆。
在這一原則之下，突觸群體沿樹突分枝的時空分布模式呈現出連續變化的構象，其中兩類典型的構象表現分別為“突觸數量少🕶🎱、傳遞強度高”和“突觸數量多🙅🏼、傳遞強度低”。
具有前一類突觸構象的樹突分枝的計算特性表現為突觸傳遞效率高、可塑性低、編碼容量低，從而利於信息的存儲和保持👛，與記憶能力密切相關；而具有後一類突觸構象的樹突分枝則突觸傳遞效率低🧑🦯、可塑性高、編碼容量高，更利於信息的編碼，與學習能力密切相關。
因此🍠，研究團隊認為，突觸構象決定了神經元樹突分枝的功能特異性🚺，而不同構象（作為一種新型生物標誌物）則表征了樹突分枝不同的神經計算與信息處理能力。
那麽，樹突分枝上的突觸構象是如何被調控的？
在機理上，研究團隊首次發現細胞內Mg2+是決定突觸構象的關鍵內源性分子，並詳細闡明了其背後的分子通路。上調細胞內Mg2+水平，能夠在樹突分枝上增加突觸數量、減小突觸傳遞強度、增加突觸可塑性和編碼容量；反之，下調Mg2+水平，則會減少突觸數量、增加突觸傳遞強度⛹🏻、減小突觸可塑性和編碼容量😉，從而實現單一內源性因子對樹突分枝計算特性的調控🌌。
值得註意的是，這種調控是動態且可逆的🤳，其突觸構象轉換的時間尺度在幾十分鐘到幾個小時範圍內，與短時記憶的時間尺度相似，提示突觸構象的動態轉換可能對短時記憶形成和消除過程中的信息更迭具有重要意義。
此外🫦，有趣的是👩👧👦🫸🏻，低Mg2+水平對應的突觸構象特征與大腦衰老及神經退行性腦疾病過程中的突觸變化特征相似（即突觸數量降低、突觸傳遞強度增加、突觸結構大小增加），提示調控神經元細胞內Mg2+水平可能會有助於對抗大腦衰老及神經退行性疾病。
事實上，研究團隊還在整體動物水平上驗證了這一發現♜，證實了通過口服一種能夠促進大腦中Mg2+水平上升的化合物（左旋蘇糖酸鎂）可以改善老年大鼠（26月齡）的學習與記憶能力🚵♀️，並且顯著阻止腦衰老過程中突觸總體數量變少、結構大小增加的趨勢🧗🏼。
目前🕵🏻♂️，上述鎂離子化合物（即左旋蘇糖酸鎂，藥物編號MMFS-01）正在美國開展FDA批準的三項2b/3期臨床試驗，評估補充大腦中的Mg2+對於阿爾茨海默病、焦慮/抑郁👴🏼、成人註意力缺陷多動症（ADHD）的治療效果。已發表的“安慰劑對照/隨機雙盲”臨床試驗表明，補充大腦中的Mg2+能夠顯著改善輕度認知障礙患者及輕中度阿爾茨海默病患者大腦認知功能退行性狀態、改善ADHD患者症狀🦹🏼♂️，臨床表現為綜合認知功能評分顯著提高、睡眠等大腦狀態顯著改善等🧘🏻♀️。
未來，研究團隊將在該成果的理論指導下利用樹突分枝上突觸構象變化作為生物學標誌物篩選抗腦衰老和神經退行性疾病的藥物開展這些新篩選藥物的臨床前動物實驗並推動臨床試驗和轉化工作🙅🏼♀️。
神經元樹突分枝與突觸分布
左，樹突分枝上兩類典型突觸構象的動態轉換與相應神經計算特性的變化👃🏽；右，調控突觸構象的分子通路
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